Unidad de Genética Bacteriana

Nuestro grupo estudia los mecanismos de resistencia a antibióticos en estreptococos, principalmente en Streptococcus pneumoniae, mediante una combinación de estudios moleculares básicos y otros más aplicados (epidemiología, emergencia in vivo de resistencia durante el tratamiento antibiótico). Estos estudios han incluido tanto antimicrobianos que se utilizan para el diagnóstico (optoquina) como otros utilizados en el tratamiento de infecciones (principalmente fluoroquinolonas, Fqs). Los objetivos del grupo son conocer las bases moleculares de la acción de antimicrobianos así como buscar nuevos compuestos y nuevas dianas de acción.

Hemos descubierto y estudiado cepas de Spn recombinantes que han adquirido mutaciones de resistencia a Fqs por transferencia horizontal desde los estreptococos viridans (que actúan como reservorio). Estas cepas recombinantes presentan mayor eficacia biológica, pertenecen a clones epidémicos y podrían llegar a expandirse. La resistencia a Fqs ocurre principalmente por alteración de los blancos celulares: DNA topoisomerasa IV y DNA girasa. Estas enzimas esenciales, junto con la topoisomerasa I, controlan la topología del DNA. Hemos demostrado que la relajación del cromosoma de S. pneumoniae dispara una respuesta transcripcional global y homeostática en la que están implicadas todas las topoisomerasas: la girasa se activa y las topoisomerasas I y IV se inhiben. El  genoma se organiza en 15 dominios topológicos (14,6-85,6 Kb) con transcripción coordinada. Así, el nivel de superenrollamiento es un parámetro general que regula la expresión génica, independientemente de otros tipos de regulación más específica. Puesto que este nivel puede variar en los diferentes nichos en los que se encuentra en el hombre Spn, su regulación es crucial para la patogenicidad de esta bacteria. Además, hemos sintetizado dos alcaloides que inhiben la topoisomerasa I (patente P200931186) a concentraciones equivalentes las que inhiben el crecimiento bacteriano (~10 uM). Estos compuestos son activos frente a cepas multirresistentes, no afectan la viabilidad de células humanas y representan nuevas alternativas para el tratamiento de infecciones.

Contacto: Adela González de la Campa

® Instituto de Salud Carlos III