Unidad de Encefalopatías Espongiformes

PERSONAL

Investigador Titular de OPIs:
Miguel Calero Lara

Pre o postdoctorales:
Olga Calero Rueda
Contratados Técnicos:
Mª del Carmen Matesanz Blanco


ACTIVIDADES

a) Investigación

La Unidad de Encefalopatías Espongiformes de la UFIEC se centra en la investigación de las enfermedades neurodegenerativas como las enfermedades por priones y la enfermedad de Alzheimer (EA). Actualmente, se están desarrollando varias líneas de investigación básica y aplicada, colaboraciones nacionales e internacionales con intereses concretos en el desarrollo de nuevos marcadores diagnósticos y factores de susceptibilidad genética asociados a las patologías neurodegenerativas. Las líneas de investigación que actualmente se están desarrollando se recogen a continuación:

“Biomarker based diagnosis of rapid progressive dementias - optimisation of diagnostic protocols (DemTest)”. Entidad financiadora: Unión Europea – FIS. Joint Programming Neurodegenerative Disease Call for transnational research proposals 2011 "Neurodegenerative Diseases - a call for European research projects for the optimisation of biomarkers and harmonisation of their use between clinical centres". Investigador Principal: Dr. M Calero. Coordinador europeo: Dr. Inga Zerr (Alemania).
 

“Disfunción Vascular asociada a la edad en la enfermedad de Alzheimer”. Entidad financiadora: FIS. Investigador Principal: Dr. M Calero. Proyecto Coordinado, coordinador: Dr. Alberto Rábano (FCIEN-ISCIII).
 

“EStudio multicéntrico de bIomarcadores en LCR y de neuroimaGen en el continuum eNfermedad de ALzheimer preclínica-prodrómica (Estudio SIGNAL)”. Entidad financiadora: CIBERNED. Investigador Principal: Dr. M Calero.  Coordinador: Dr. Alberto Lleó Bisa (Instituto de Investigación Biomédica Sant Pau).
 

“Identificación de Marcadores en Sangre para el Diagnóstico Multiparamétrico de la Enfermedad de Alzheimer”. Contrato de colaboración para la I+D se realiza en el marco del proyecto multicéntrico promovido por Biocross, S.L.
 

Asimismo, el personal de la Unidad colabora de forma directa en el “Proyecto Vallecas” dentro de contexto del Proyecto Alzheimer (FCIEN-FRS-ISCIII/CIBERNED) (http://fundacioncien.es/areas/area_laboratorio.asp).


b) Diagnóstico / Referencia:

En 2004, mediante Real Decreto quedaron definidas las competencias y laboratorios de referencia con el objeto de asegurar la vigilancia de las zoonosis, incluyendo las asociadas a las Encefalopatías Espongiformes Transmisibles Humanas (EETH). El ISCIII presta apoyo al SNS en el diagnóstico molecular, vigilancia y registro de las EETH como Enfermedades de Declaración Obligatoria por su carácter transmisible y posible origen zoonótico (OM del 21 de febrero de 2001). En concreto, la Unidad de Encefalopatías Espongiformes actúa desde el año 2001 como centro de referencia  para las EETH a escala nacional y asume las funciones relativas al diagnóstico molecular. Los compromisos en relación con su actividad de diagnóstico referencial de las EETH se centran en el análisis molecular de posibles casos de la ECJ esporádica (ECJe) y la variante de la ECJ (vECJ) mediante: i) la detección de la proteína 14-3-3 en LCR, y ii) la secuenciación del gen PRNP para estudiar polimorfismos que conllevan una susceptibilidad genética y variabilidad fenotípica, y adicionalmente descartar o confirmar casos de prionopatías humanas con etiología genética.

En este sentido, desde enero de 2001, se han analizado e informado al SNS aproximadamente 5000 muestras de pacientes con sospecha diagnóstica de prionopatías procedentes de distintos centros españoles. Esta actividad ha permitido aumentar el grado de certeza diagnóstica en aproximadamente 700 casos de sospecha de ECJe y ha descartado esta patología en 4300  pacientes. Por otra parte, la secuenciación completa de la región codificante del gen PRNP ha permitido analizar la distribución del polimorfismo en el codón 129 (factor de susceptibilidad genética para el desarrollo de la ECJe) en la población estudiada. Adicionalmente el estudio genético ha sido imprescindible para el diagnóstico definitivo de 75 pacientes con prionopatías de etiología hereditaria.


PUBLICACIONES (2008-2013)

1. Rodríguez-Martínez AB, Alfonso-Sánchez MA, Peña JA, Sánchez-Valle R, Zerr I, Capellari S, Calero M, Zarranz JJ, de Pancorbo MM. “Molecular evidence of founder effects of fatal familial insomnia through SNP haplotypes around the D178N mutation”. Neurogenetics 9, 109-18 (2008). IF: 3.488. PMID: 18347820.

2. Cuadrado-Corrales N, Jiménez-Huete A, Albo C, Vega L, Hortigüela R, Cerrato L, Sierra-Moros M, Avellanal F, Rábano A, de Pedro-Cuesta J, Calero M. “Usefulness of the 14-3-3 test for the diagnosis of sCJD evaluated by a Spanish reference center”. Neurología 23, 91-7 (2008). IF: 0.828. PMID: 18322827.

3. Ladogana A, Sanchez-Juan P, Mitrová E, Green A, Cuadrado-Corrales N, Sánchez-Valle R, Koscova S, Aguzzi A, Sklaviadis T, Kulczycki J, Gawinecka J, Saiz A, Calero M, van Duijn CM, Pocchiari M, Knight R, Zerr I. Cerebrospinal fluid biomarkers in human genetic transmissible spongiform encephalopathies. J Neurol. 256:137-8 (2009). IF: 3.853. PMID: 19444528.

4. Jiménez-Huete A, Hortigüela R, Riva E, Bernar J, Guardado Santervás P, Esteban J, Franch O, Calero M. Familial cerebral cavernous malformations associated with a splice-site CCM2 deletion.  J Neurol. 256:137-8 (2009).  IF: 3.853. PMID: 19224312.

5. Juanes ME, Elvira G, García-Grande A, Calero M, Gasset M. Biosynthesis of prion protein nucleocytoplasmic isoforms by alternative initiation of translation. J Biol Chem. 284:2787-94 (2009).  IF: 5.328. PMID: 19059915.

6. Calero O, Hortigüela R, Albo C, de Pedro-Cuesta J, Calero M. “Allelic discrimination of genetic human prion diseases by Real Time PCR genotyping”. Prion 2009. 3:146-50. IF: 2.468. PMID: 19684471.

7. Calero O, Hortigüela R, Albo C, Bullido, MJ, Calero M. “Apolipoprotein E genotyping method by Real Time PCR, a fast and cost-effective alternative to the TaqMan® and FRET assays”. J Neurosci Methods 2009. 183:238-40. IF: 2.100. PMID: 19583979.

8. Alzualde A, Indakoetxea B, Ferrer I, Moreno F, Barandiaran M, Gorostidi A, Estanga A, Ruiz I, Calero M, van Leeuwen FW, Atares B, Juste R, Rodriguez-Martínez AB, López de Munain A. A novel PRNP Y218N mutation in Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease with neurofibrillary degeneration. J Neuropathol Exp Neurol. 69(8):789-800 (2010).  IF: 4.190.  PMID:20613639.

9. de Pedro-Cuesta J, Mahillo-Fernández I, Rábano A, Calero M, Cruz M, Siden A, Laursen H, Falkenhorst G, Mølbak K; EUROSURGYCJD Research Group. Nosocomial transmission of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: results from a risk-based assessment of surgical interventions. J Neurol Neurosurg Psychiatry. Feb;82(2):204-12. (2011).  IF: 4.791.  PMID: 20547628.

10. Riva-Amarante E, Jiménez-Huete A, Toledano R, Calero M, Alvarez-Linera J, Escribano J, Sánchez Migallón MJ, Franch O. Usefulness of high b-value diffusion-weighted MRI in the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Neurología 26(6):331-336. (2011). IF: 0.828. PMID: 21345540.

11. Olga Calero, María J. Bullido, Jordi Clarimón, Ana Frank-García, Pablo Martínez-Martín, Alberto Lleó, María Jesús Rey, Alberto Rábano, Rafael Blesa, Teresa Gómez-Isla, Fernando Valdivieso, Jesús de Pedro-Cuesta, Isidro Ferrer, Miguel Calero. Genetic Cross-Interaction between APOE and PRNP in Sporadic Alzheimer’s and Creutzfeldt-Jakob Diseases. PLoS One. 2011;6(7):e22090. IF: 4.411 (2011).  PMID: 21799773

12. Vázquez-Higuera JL, Mateo I, Sánchez-Juan P, Rodríguez-Rodríguez E, Pozueta A, Calero M, Dobato JL, Frank-García A, Valdivieso F, Berciano J, Bullido MJ, Combarros O. Genetic Variation in the Tau Kinases Pathway May Modify the Risk and Age at Onset of Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. 2011;27(2):291-7. IF: 4.261. PMID: 21811019.

13. Ana Pinel González, Paloma Montero Escribano, Lorenzo Morlán Gracia, Beatriz Martínez-Menéndez, Yolanda Aladro Benito, Amelia Mendoza Rodríguez, Jesús de Pedro-Cuesta, Miguel Calero. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob genética fulminante asociada a mutación E200K y polimorfismo M129V. Neurol Arg. 2011;3(4):210–213.

14. Vázquez-Higuera JL, Mateo I, Sanchez-Juan P, Rodriguez-Rodriguez E, Pozueta A, Calero M, Dobato JL, Frank-Garcia A, Valdivieso F, Berciano J, Bullido MJ, Combarros O. Genetic variation in the tau protein phosphatase-2A pathway is not associated with Alzheimer's disease risk. BMC Res Notes. Sep 7;4(1):327 (2011). PMID: 21899770.

15. Calero O, Bullido MJ, Clarimón J, Frank-García A, Martínez-Martín P, Lleó A, Rey MJ, Sastre I, Rábano A, de Pedro-Cuesta J, Ferrer I, Calero M. A Common BACE1 Polymorphism Is a Risk Factor for Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease. PLoS One. 2012;7(8):e43926. Epub 2012 Aug 30. PMID: 22952813

16. Calero O, Bullido MJ, Clarimón J, Hortigüela R, Frank-García A, Martínez-Martín P, Lleó A, Rey MJ, Sastre I, Rábano A, de Pedro-Cuesta J, Ferrer I, Calero M. Genetic variability of the gene cluster CALHM 1-3 in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Prion. 2012 Sep 1;6(4):407-12. Epub 2012 Aug 9. PMID: 22874670.

17. de Pedro Cuesta J, Ruiz Tovar M, Ward H, Calero M, Smith A, Verduras CA, Pocchiari M, Turner ML, Forland F, Palm D, Will RG. Sensitivity to biases of case-control studies on medical procedures, particularly surgery and blood transfusion, and risk of Creutzfeldt-Jakob disease. Neuroepidemiology. 2012;39(1):1-18. doi: 10.1007/s00415-012-6588-1. Epub 2012 Jul 5. PMID: 22777385.

18. Schmidt C, Haïk S, Satoh K, Rábano A, Martinez-Martin P, Roeber S, Brandel JP, Calero-Lara M, de Pedro-Cuesta J, Laplanche JL, Hauw JJ, Kretzschmar H, Zerr I. Rapidly progressive Alzheimer's disease: a multicenter update. J Alzheimers Dis. 2012;30(4):751-6. PMID: 22460329.

19. Muñoz-Nieto M, Ramonet N, López-Gastón JI, Cuadrado-Corrales N, Calero O, Díaz-Hurtado M, Ipiens JR, Ramón Y Cajal S, de Pedro-Cuesta J, Calero M. A novel mutation I215V in the PRNP gene associated with Creutzfeldt-Jakob and Alzheimer's diseases in three patients with divergent clinical phenotypes. J Neurol. 2013 Jan;260(1):77-84. doi: 10.1007/s00415-012-6588-1. Epub 2012 Jul 5. PMID: 22763467

20. Calero M, Rostagno A, Ghiso J. Search for amyloid-binding proteins by affinity chromatography. Methods Mol Biol. 2012;849:213-23. PMID: 22528093.

21. Calero M, Gasset M. Featuring amyloids with Fourier transform infrared and circular dichroism spectroscopies. Methods Mol Biol. 2012;849:53-68.PMID: 22528083.

22. Carmona P, Molina M, Calero M, Bermejo-Pareja F, Martínez-Martín P, Alvarez I, Toledano A. Infrared spectroscopic analysis of mononuclear leukocytes in peripheral blood from Alzheimer's disease patients. Anal Bioanal Chem. 2012 Feb;402(6):2015-21. PMID: 22271100.

23. Stoeck K, Sanchez-Juan P, Gawinecka J, Green A, Ladogana A, Pocchiari M, Sanchez-Valle R, Mitrova E, Sklaviadis T, Kulczycki J, Slivarichova D, Saiz A, Calero M, Knight R, Aguzzi A, Laplanche JL, Peoc'h K, Schelzke G, Karch A, van Duijn CM, Zerr I. Cerebrospinal fluid biomarker supported diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease and rapid dementias: a longitudinal multicentre study over 10 years. Brain. 2012 Oct;135(Pt 10):3051-61. doi: 10.1093/brain/aws238. Epub 2012 Sep 25. PMID:23012332.

24. Carmona P, Molina M, Calero M, Bermejo-Pareja F, Martínez-Martín P, Toledano A. Discrimination Analysis of Blood Plasma Associated with Alzheimer's Disease Using Vibrational Spectroscopy. J Alzheimers Dis. 2013 Jan 8. [Epub ahead of print]. PMID: 23302656.

25. Mateo I, González-Aramburu I, Pozueta A, Vázquez-Higuera JL, Rodríguez-Rodríguez E, Sánchez-Juan P, Calero M, Dobato JL, Infante J, Berciano J, Combarros O. Reduced serum progranulin level might be associated with Parkinson's disease risk. Eur J Neurol. 2013 Feb 9. doi: 10.1111/ene.12090. [Epub ahead of print]. PMID: 23398167.

26. Cruz M, Mahillo-Fernandez I, Rábano A, Siden A, Calero M, Laursen H, Mølbak K, Almazán J, de Pedro-Cuesta J. Late-in-life surgery associated with Creutzfeldt-Jakob disease: a methodological outline for evidence-based guidance. Emerg Themes Epidemiol. 2013 May 23;10(1):5. [Epub ahead of print]. PMID: 23701872.

27. Rodríguez-Rodríguez E, Vázquez-Higuera JL, Sánchez-Juan P, González-Aramburu I, Pozueta A, Mateo I, Calero M, Dobato JL, Infante J, Berciano J, Combarros O. Screening for progranulin mutations by serum protein dosage in common neurodegenerative disorders. Parkinsonism Relat Disord. 2013 May 14. doi:pii: S1353-8020(13)00153-3. 10.1016/j.parkreldis.2013.04.008. [Epub ahead of print]. PMID: 23684369.
 

PUBLICACIONES como parte de un grupo

28. Mahillo-Fernandez I, de Pedro-Cuesta J, Bleda MJ, Cruz M, Mølbak K, Laursen H, Falkenhorst G, Martínez-Martín P, Siden A on behalf of the EUROSURGYCJD group. Surgery and Risk of Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease in Denmark and Sweden: Registry-Based Case-Control Studies. Neuroepidemiology 31, 229-240 (2008).

29. Martínez-Martín P, Avila J; AD Research Unit Investigators. Alzheimer Center Reina Sofia Foundation: fighting the disease and providing overall solutions. J Alzheimers Dis. 2010;21(2):337-48.
 

PUBLICACIONES como Editor

30. Amyloid Proteins : Methods and Protocols (2nd ed.). Series: Methods in Molecular Biology Vol. 849. Sigurdsson, Einar M.; Calero, Miguel; Gasset, María (Editors). Humana Press, Springer. 2012, 2012, XV, 548 p. 115 illus., 46 in color. ISBN 978-1-61779-550-3.

 

PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN de los últimos 3 años

Título del proyecto: “Alteraciones moleculares periféricas en la enfermedad de Alzheimer y valoración de su utilidad como biomarcadores mediante biopsia de piel”. Entidad financiadora: Fundación CIEN-ISCIII. Ayudas para Proyectos de investigación en Enfermedades de Alzheimer y Enfermedades Relacionadas. Octubre 2008- octubre 2011. Investigador Principal: Dr. M. Calero. Número de investigadores participantes: 6

Título del proyecto: “PAPEL DEL CICLO REDOX DE LA METIONINA EN LAS ENFERMEDADES CONFORMACIONALES DE PROTEINAS”. Entidad financiadora: MICINN - BFU2009-07971. Entidades participantes: Instituto de Química Física Rocasolano (CSIC). Centro Nacional de Microbiología, Instituto de Salud Carlos III. Enero 2009 – diciembre 2011. Investigador responsable: Dr. María Gasset. Número de investigadores participantes: 3

Título del proyecto: “Activación de la ruta calpaina/GSK-3/CDK-5 en la enfermedad de Alzheimer”. Entidad financiadora: Fundación CIEN-ISCIII. II Ayudas para Proyectos de investigación en Enfermedades de Alzheimer y Enfermedades Relacionadas. Octubre 2009- octubre 2012. Investigador Principal: Dr. Félix Hernández Pérez.

Título del proyecto: “Genes relacionados con la fosforilación de la proteína TAU y su influencia en el riesgo de desarrollar Enfermedad de Alzheimer esporádica”. Entidad financiadora: Fundación CIEN-ISCIII. II Ayudas para Proyectos de investigación en Enfermedades de Alzheimer y Enfermedades Relacionadas. Octubre 2009- octubre 2012. Investigador Principal: Dr. José Ignacio Fernández Mateo.

Título del proyecto: “EStudio multicéntrico de bIomarcadores en LCR y de neuroimaGen en el continuum eNfermedad de ALzheimer preclínica-prodrómica (Estudio SIGNAL)”. Entidad financiadora: CIBERNED. Duración: Sep 2011- Dic 2013. Investigador Principal: Dr. Alberto Lleó Bisa (Instituto de Investigación Biomédica Sant Pau).

Título del proyecto: “Biomarker based diagnosis of rapid progressive dementias - optimisation of diagnostic protocols (DemTest)”. Entidad financiadora: Unión Europea – FIS. Joint Programming Neurodegenerative Disease Call for transnational research proposals 2011 "Neurodegenerative Diseases - a call for European research projects for the optimisation of biomarkers and harmonisation of their use between clinical centres". Duración: enero 2012- diciembre 2014. Investigador Principal: Dr. M Calero. Coordinador europeo: Dr. Inga Zerr (Alemania).

Título del proyecto: “DISFUNCIÓN VASCULAR ASOCIADA A LA EDAD EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER”. Entidad financiadora: FIS. Duración: enero 2013- diciembre 2015. Investigador Principal: Dr. M Calero. Proyecto Coordinado, coordinador: Dr. Alberto Rábano (FCIEN-ISCIII).

 

CONVENIOS Y ENCOMIENDAS

Título: Contrato de Colaboración para I+D sobre “Determinación de la actividad de diversas Quinasas”.
Tipo de contrato: Apoyo Tecnológico e Investigación. Empresa/Administración financiadora: Noscira – CDTI (Proyecto CENIT). Duración: 2009 - 2011

Título: Contrato de Colaboración para I+D sobre “Identificación de Marcadores en Sangre para el Diagnóstico Multiparamétrico de la Enfermedad de Alzheimer”. Tipo de contrato: Apoyo Tecnológico e Investigación. Empresa/Administración financiadora: Biocross, S.L. Duración: 2013-2014.

 

ACTUACIONES SINGULARES

Participación en grupos de trabajo relevantes en el entorno biomédico
 

  • Título del Comité: Biotechnology Working Party
    Entidad de la que depende: European Medicinal Evaluation Agency (EMEA). Londres, Reino Unido.
    Tema: Asesor en temas relacionados con las Encefalopatías Espongiformes Transmisibles en procesos de evaluación técnica de medicamentos de uso humano.
    Fecha: Marzo 2001-actualidad
  • Título del Comité: EUROSURGYCJD - Surgery and risk of Creutzfeldt-Jakob Disease. Entidad de la que depende: Centro Nacional de Epidemiología. Instituto de Salud Carlos III. Ministerio de Ciencia e Innovación.
    Tema: Evaluación de la posible asociación entre la cirugía y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob Otros miembros del grupo de trabajo: Jesús de Pedro-Cuesta (Coordinador), Javier Almazán, María J. Bleda, Miguel CALERO, Pablo Martínez-Martín, Alberto Rábano. Danish team: Kåre Mølback, Henning Laursen. Finnish team: Jussi Kovanen. Swedish team: Åke Siden, Inger Nennesmo. Fecha: Enero 2004-actualidad
  • Título del Comité: Grupo de Trabajo para la Revisión de las guías existentes y la elaboración de regulación europea para la prevención de la transmisión de la Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en el entorno sanitario. “Review of existing guidelines and drafting EU wide guidelines for the prevention of Creutzfeldt-Jakob’s disease transmission in health care settings. Encomienda del CDC Europeo (ECDC).
    Entidad de la que depende: Instituto de Salud Carlos III. European CDC
    Fecha: Octubre 2008-actualidad.
     

PATENTES

Inventores (p.o. de firma): Enrique Méndez, Alberto Rábano, Miguel Calero
Título: Método de diagnóstico in vitro de la enfermedad de Alzheimer mediante un anticuerpo monoclonal. N. de solicitud Internacional: PCTI ES 20061070027. Entidad titular: BioCross. Países a los que se ha extendido: Europa (23/01/08, Nº 1881008), México (MX/A/2007/010934), Brasil (PI0609168-7), China (20060007651.7), Canada (2601550), Japón (2007137125), EE.UU. (pendiente).

Inventores (p.o. de firma): P. Carmona, A. Toledano, I., M. Calero, P. Martínez, F. Bermejo. Título: ANÁLISIS INFRARROJO DE LEUCOCITOS DE SANGRE PERIFÉRICA OBTENIDA PARA DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. PCT 2012. Titularidad CSIC-ISCIII-Hosp 12 de Octubre.

Inventores (p.o. de firma): Pedro Carmona, Adolfo Toledano, Miguel Calero, Pablo Martínez, Félix Bermejo, Marina Molina. Título: Espectros Raman-laser de plasma de sangre periférica y su relación con el deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer”. Solicitada 2012

 

® Instituto de Salud Carlos III