Unidad de Neurobiología Molecular

PERSONAL

Científica Titular OPIs:  Helena Mira Aparicio

Personal Auxiliar:  Rafael Hortigüela Mecerreyes

Predoctorales:
María Díaz Moreno
Tomás Armenteros Barrón

Posdoctorales:
Mª del Pilar González Gómez
Nilson Praia Anselmo

 

ACTIVIDADES

Nuestro grupo está interesado en los mecanismos que regulan el comportamiento de las células madre neurales (NSC, Neural Stem Cell) del cerebro adulto. Estas NSCs se localizan en micro-ambientes especializados denominados nichos, donde generan nuevas neuronas a lo largo de toda la vida del individuo. Puesto que muchas de las terapias celulares basadas en el transplante de células madre van destinadas a la reparación de daños degenerativos asociados al envejecimiento, nos parece relevante estudiar cómo cambian las NSCs y su entorno más próximo con la edad avanzada. También nos parece importante determinar si la alteración de los mecanismos normales de perpetuación y senescencia de las NSCs participan en la aparición de los tumores cerebrales. Trabajamos principalmente en el modelo de ratón, y empleamos distintas estrategias que nos permiten manipular las NSCs en cultivo y en el cerebro in vivo. Entre nuestras líneas de investigación, destaca el estudio de:

(1) los factores de nicho que regulan las NSCs del cerebro adulto. El comportamiento de las células madre está controlado por factores extrínsecos del nicho local, como la presencia de moléculas señal o la matriz extracelular. Utilizando chips de DNA para estudiar la expresión de las células del nicho, hemos identificado algunos de estos factores (moléculas de la familia Wnt y BMP), con efecto sobre la auto-renovación y la diferenciación de las NSCs. Queremos estudiar su posible aplicación en estrategias para el tratamiento de patologías neurodegenerativas.

(2) el papel de los microRNAs como moduladores intracelulares de las NSCs. Nos interesa determinar si estos RNAs de pequeño tamaño participan en las vías de control intrínseco de las NSCs, y si su desregulación está relacionada con la formación de tumores cerebrales de alto grado. Hemos identificado alrededor de 400 microRNAs en NSCs adultas y actualmente estamos estudiando su posible función y la regulación de su expresión.

(3) las causas de la disfunción de las NSCs durante el envejecimiento y en la Enfermedad de Alzheimer. Queremos comprender por qué decae la capacidad neurogénica de las NSCs con la edad. Para ello, estudiamos el cerebro de cepas de ratones que presentan senescencia acelerada y desarrollan patología neurodegenerativa, y el cerebro de ratones salvajes de edad avanzada. Tratamos de investigar si la pérdida de funcionalidad de las NSCs es un fenómeno intrínseco y/o si es atribuible a una disfunción de su nicho.

 

PUBLICACIONES relevantes

1. Díaz-Moreno M, Hortigüela R, Gonçalves A, García-Carpio I, Manich G, García-Bermúdez E, Moreno-Estellés M, Eguiluz C, Vilaplana J, Pelegrí C, Vilar M, Mira H. Ab increases neural stem cell activity in senescence-accelerated SAMP8 mice. Neurobiology of Aging. 2013, Epub ahead of Print.

2. Moreno-Estellés M, González-Gómez P, Hortigüela R, Díaz-Moreno M, San Emeterio J, Carvalho AL, Fariñas I, Mira H. Symmetric expansion of neural stem cells from the adult olfactory bulb is driven by astrocytes via WNT7A. Stem Cells. 2012, 30:2796-809.

3. Moreno-Estellés M, Díaz-Moreno M, González-Gómez P, Andreu Z, Mira H. Single and dual birthdating procedures for assessing the response of adult neural stem cells to the infusion of a soluble factor using halogenated thymidine analogs. Curr Protoc Stem Cell Biol. 2012;Chapter 2:Unit 2D.10.

4. González-Gómez P, Sánchez P, Mira H. MicroRNAs as regulators of neural stem cell-related pathways in glioblastoma multiforme. Mol Neurobiol. 2011, 44:235-49

5. Winner B, Jappelli R, Maji SK, Desplats PA, Boyer L, Aigner S, Hetzer C, Loher T, Vilar M, Campioni S, Tzitzilonis C, Soragni A, Jessberger S, Mira H, Consiglio A, Pham E, Masliah E, Gage FH, Riek R. In vivo demonstration that alpha-synuclein oligomers are toxic. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011, 108:4194-9.

6. Mira H, Andreu Z, Suh H, Lie DC, Jessberger S, Consiglio A, San Emeterio J, Hortigülea R, Marqués-Torrejón MA, Nakashima K, Consiglio A, Colak D, Götz M, Fariñas I, Gage, FH. Signalling through BMPR-IA regulates quiescence and long-term activity of neural stem cells in the adult hippocampus. Cell Stem Cell. 2010,7:1–12.

7. Ferrón SR, Marqués-Torrejón MA, Mira H, Flores I, Taylor K, Blasco MA, Fariñas I. Telomere shortening in neural stem cells disrupts neuronal differentiation and neuritogenesis. J Neurosci. 2009, 29:14394-407.

8. Edman LC, Mira H, Erices A, Malmersjö S, Andersson E, Uhlén P, Arenas E. Alpha-chemokines regulate proliferation, neurogenesis, and dopaminergic differentiation of ventral midbrain precursors and neurospheres. Stem Cells. 2008, 26:1891-900.

9. Edman LC, Mira H, Arenas E. The beta-chemokines CCL2 and CCL7 are two novel differentiation factors for midbrain dopaminergic precursors and neurons. Exp Cell Res. 2008, 314:2123-30.

10. Ferron SR, Andreu-Agullo C, Mira H, Sanchez P, Marques-Torrejon MA, Farinas I. A combined ex/in vivo assay to detect effects of exogenously added factors in neural stem cells. Nature Protocols. 2007, 2:849-859.

11. Sousa KM*, Mira H*, Hall AC, Jansson-Sjöstrand L, Kusakabe M, Arenas E. Microarray analyses support a role for Nurr1 in resistance to oxidative stress and neuronal differentiation in neural stem cells. Stem Cells. 2007, 25:511-9. *comparten primera autoría

 

PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN

Título del proyecto: Implicacion de la neurogenesis hipocampal y las alteraciones en microRNAs en la enfermedad de alzheimer de inicio tardio (PI12/00101)
Entidad financiadora: Ministerio de Sanidad y Consumo
Duración: 2013 - 2015
 

Título del proyecto: Estudio de la biologia de celulas madre neurales para su empleo en terapia celular en enfermedades neurodegenerativas (NEUROSTECMCN)
Entidad financiadora: Comunidad de Madrid
Duración: 2012 - 2016
 

Título del proyecto: Mecanismos de regulación de la quiescencia de las células madre neurales en el cerebro adulto y envejecido (PS09/02254)
Entidad financiadora: Ministerio de Sanidad y Consumo
Duración: 2010 - 2012
 

Título del proyecto (coordinado): Utilización de células madre adultas como agentes terapéuticos antitumorales (PLE2009-0115)
Entidad financiadora: Ministerio de Ciencia e Innovación
Duración: 2010 - 2012
 

Título del proyecto: Identificación de factores que promueven la diferenciación neuronal y dopaminérgica de células madre neurales de adulto, con posibles aplicaciones en terapia celular de Parkinson (PI06/0754)
Entidad financiadora: Ministerio de Sanidad y Consumo
Duración: 2007 - 2009
 

Título del proyecto: Regulación de la auto-renovación y diferenciación de células troncales derivadas de cerebro adulto (UIPY 1461/07).
Entidad financiadora: Instituto de Salud Carlos III.
Duración: 2008 - 2009


ACTUACIONES SINGULARES

Participación en Redes Internacionales: Grupo asociado “Proyecto EuroSyStem” (European Federation for Systematic Stem Cell Biology, EU Framework 7)

Participación en Redes Autonómicas: Consorcio para el estudio de la biologia de celulas madre neurales para su empleo en terapia celular en enfermedades neurodegenerativas (NEUROSTECMCN), Comunidad de Madrid

Premio Fiscam de Investigación Básica 2007, “Pigmented epithelium-derived factor is a niche signal for neural stem cell renewal”. Nat.Neurosci. 2007

Premio Alberto Sols (XII Convocatoria, 2008) al mejor trabajo científico: “El factor derivado del epitelio pigmentario es una señal de anidamiento para la renovación de las células madres neurales”. Nat. Neurosci. 2007

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