Líneas de investigación

Papel del nicho tumoral en la respuesta a quimioterapia de los GBM.

Los gliomas agresivos se caracterizan por su elevada resistencia a quimio y radioterapia. De hecho, aunque existen datos preclínicos prometedores con distintos fármacos, ya sea dirigidos frente a vías de señalización específicas, o frente a propiedades intrínsecas de los gliomas, los resultados en la clínica han sido desalentadores. En nuestro laboratorio hemos decidido analizar el posible papel de las células del nicho tumoral (células vasculares, astrocitos, células inflamatorias…) en la respuesta a quimioterapia de los GBM. Para ello hemos establecido una serie de modelos inmunocompetentes (gliomas murinos), en los que testar la quimioterapia convencional (en este caso Temozolomida), así como inhibidores más específicos (en este caso Dacomitinib, un inhibidor de EGFR) (ver más abajo). En estos modelos se preservan mejor todas las interacciones entre las células tumorales y las células del microambiente. Esta línea de trabajo está financiada con un proyecto de Plan Nacional: SAF2015-65175-R.

Entendiendo la heterogeneidad tumoral de los GBM: papel de TAU como modulador de la agresividad de los GBM.

En los últimos años se han caracterizado las distintas vías de señalización alteradas en los GBM. De hecho, la última clasificación de la OMS incorpora estos parámetros moleculares distinguiendo dos grupos principales: uno con mutaciones en IDH (gliomas de bajo grado y GBM de mejor pronóstico), y otro con IDH wild-type  (GBM con peor pronóstico). Esta clasificación predice mejor la evolución de los pacientes, y refuerza el uso de terapias más agresivas en los gliomas IDHwt. Recientemente, en colaboración con el Dr. Jesús Ávila y el Dr. Ricardo Gargini (del CBM), hemos observado que la proteína Tau se expresa en mayor medida en los tumores IDHmut, en respuesta a alteraciones epigenéticas típicas de estos tumores. La hipótesis en la que estamos trabajando es que Tau podría estar regulando el "switch" entre uno y otro tipo de glioma y determinando la agresividad de estos tumores. Este trabajo está financiado por la AECC (Investigador Senior).

Terapias moleculares en GBM: EGFR.

Una de las principales dianas terapéuticas en GBM es EGFR, amplificado y/o mutado en casi la mitad de estos tumores. Nuestro grupo ha participado en un ensayo clínico fase II en pacientes con recidiva de GBM, que han sido tratados con un inhibidor de la actividad tirosín quinasa del receptor (dacomitinib). En paralelo, hemos analizado la eficacia de dacomitinib en un panel de cultivos primarios derivados de muestras de pacientes. El inhibidor de EGFR consiguió bloquear de manera efectiva la señalización del receptor (tanto in vitro como in vivo) y bloqueó el crecimiento tumoral de diferentes líneas con amplificación de EGFR (Zahonero et al., Mol. Can. Ther. 2015). Sin embargo, en la clínica, tan sólo un reducido número de pacientes se ha beneficiado del tratamiento (Sepúlveda et al., Neurooncology 2017). En la actualidad, en colaboración con la empresa farmacéutica Pfizer, estamos realizando un estudio retrospectivo para intentar determinar biomarcadores que permitan predecir la respuesta de los pacientes a la inhibición de EGFR y diseñar un nuevo ensayo clínico con mayores posibilidades de éxito.

Tráfico vesicular y estabilidad de EGFR en GBM.

Dada la baja eficacia de los inhibidores en pacientes con GBM, se ha propuesto que la actividad tumoral de EGFR pudiera estar mediada por su sobreexpresión en membrana, de manera independiente de su actividad quinasa. En nuestro grupo, hemos descrito que la quinasa DYRK1A regula la estabilidad de EGFR, tanto en progenitores neurales como en los gliomas, y que su inhibición provoca una importante disminución del crecimiento tumoral (Pozo et al., J. Clin. Invest. 2013). En colaboración con la empresa farmacéutica Servier estamos estudiando en la actualidad la efectividad de inhibidores específicos de dicha quinasa en diversos aspectos de la biología de los GBM y los estamos comparando con otros TKI.

Proyectos de investigación financiados en los últimos 5 años