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Literatura científica sobre coronavirus: recomendaciones de la semana

Coronavirus SARS-CoV-2 (en verde) invidiendo una célula (imagen: NIAID/NIH).


El Grupo de Análisis Científico sobre Coronavirus del ISCIII hace una recomendación semanal sobre cinco de los estudios y análisis científicos publicados en revistas científicas más destacados en torno al coronavirus, con el objetivo de ayudar a la puesta al día de la comunidad científica y de las personas interesadas en seguir de cerca las cuestiones más relevantes de la pandemia. 


TERCERA SEMANA DE MAYO


Las recomendaciones de la tercera semana de mayo incluyen dos artículos publicados en 'Nature'; dos en 'Cell'; uno en 'Science' y un último en 'The Lancet'. 


 



El primer artículo, publicado en Nature, describe una investigación realizada sobre 326 pacientes de Shangai, la mayoría de ellos con infección leve. Lo interesante de este artículo es la secuenciación completa de 112 aislados virales, que ha permitido identificar dos 'clusters' que corresponden a dos infecciones fundadoras independientes; es decir, se han localizado dos variantes del virus. En todo caso, los resultados señalan que ninguna de las dos variantes es más virulenta que la otra: los investigadores no han hallado un pronóstico dependiente de la variante del virus con el que los pacientes son infectados. Los factores que influyen en la gravedad de la infección se relacionan con la edad, la linfocitopena y la aparición de la denominada 'tormenta de citoquinas', no con la variación genética del virus.

- Referencia. 'Viral and host factors related to the clinical outcome of COVID-19' Xiaonan Zhang ET AL. Nature (2020). 

- Consulta en este enlace el artículo completo.  


El segundo artículo se ha publicado en 'The Lancet'. La investigación recoge una importante cohorte de pacientes de la ciudad de Nueva York, la mayoría con síntomas graves, con un 22% en estadío crítico de la enfermedad. Se registraron 101 muertes. De un total de 1150 pacientes, el 82% mostró una enfermedad crónica cardíaca, respiratoria o diabetes. Uno de los hallazgos más destacados es que el incremento en dos proteinas, el dimero D y la interleucina 6, se asoció con mayor mortalidad. El estudio es uno de los más completos que se han realizado hasta el momento sobre cómo evolucionan los pacientes críticos hospitalizados.

- Referencia. Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study. Matthew J Cummings et al. The Lancet (2020).

- Consulta en este enlace el estudio completo


En tercer lugar, 'Science' ha publicado una investigación en la que se ha infectado a nueve macacos con SARS-CoV-2, que desarrollan la enfermedad y la superan. A los 35 días se les re-infecta para ver si están protegidos frente a la enfermedad. Los resultados muestran que los animales no vuelven a desarrollar la COVID-19 y que las cargas virales que muestran son cnco logaritmos inferiores a la infección inicial. Se confirma un repunte de anticuerpos, lo que sugiere que la primera infección protege de la reinfección. El objetivo del trabajo era estudiar si una primera infección protege frente a una segunda gracias al desarrollo de anticuerpos.

- Referencia: Science 20 May 2020: eabc4776 DOI: 10.1126/science.abc4776.

- Consulta en este enlace el estudio completo


Un cuarto artículo aparece en la revista 'Cell' y trata el posible fenómeno de la inmunidad cruzada, que sugiere -una hipótesis aún no confirmada- que infecciones previas con otros coronavirus -cuadros catarrales, por ejemplo- pueden permitir el desarrollo de cierta inmunidad frente al SARS-CoV-2. Se han estudiado las respuestas celulares frente al SARS-CoV-2 en 10 pacientes curados de COVID-19 que presentan respuestas CD4 -una de las defensas del sistema inmunológico- en el 100% de casos frente a distintas proteínas del virus. En pacientes no infectados por COVID-19 pero que han sufrido infección por otros coronavirus respiratorios, un 50% muestra respuestas CD4 frente a la COVID-19. El papel de estas respuestas inmunológicas cruzadas en la resistencia o la gravedad de los síntomas no puede aún confirmarse, pero sí supone una línea de investigación en la que se debe avanza.

- Referencia. Targets of T cell responses to SARS-CoV-2 coronavirus in humans with COVID-19 disease and unexposed individuals Alba Grifoni, et al. Cell (2020). 

- Consulta en este enlace el artículo completo


En quinto lugar, otro artículo publicado en 'Cell' también trata esta cuestión de la posible inmunidad cruzada. Describe que un anticuerpo aislado de un paciente recuperado en 2003 de SARS -síndrome agudo respiratorio severo, un coronavirus similar al SRS-CoV-2- muestra una reacción cruzada y actividad neutralizante frente a SARS-CoV-2. El anticuerpo descrito en este trabajo va dirigido frente a un dominio diferente al de interacción con el receptor ACE2 -la puerta de entrada del virus al organismo-, correspondiente a una localización que es susceptible con la glicosilación. Se trata del primer caso descrito, ya que hasta el momento los sueros de pacientes que han padecido SARS no neutralizan SARS-CoV-2.

- Referencia. Cross-neutralization of SARS-CoV-2 by a human monoclonal SARS-CoV antibody. Pinto D et al. Cell 2020.

- Consulta en este enlace el artículo completo


Finalmente, un artículo aparecido de nuevo en 'Nature' aporta nueva información sobre el conocimiento biológico del coronavirus. Describe la estructura de la RNA polimerasa del SARS-CoV-2 mediante técnicas de criomicrosocopía. Esta descripción de la estructura del coronavirus a nivel molecular puede ser un paso importante para el desarrollo de fármacos específicos frente a la COVID19, ya que hasta el momento el uso de otros antivirales no ha sido muy exitoso.

- Referencia. Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase. Hillen HS et al. Nature 2020 https://doi.org/10.1038/s41586-020-2368-8. Nature (2020).

- Consulta en este enlace el artículo completo.


SEGUNDA SEMANA DE MAYO

 

José Alcamí, coordinador del Grupo, comenta los 5 artículos destacados esta semana.


Las recomendaciones de la segunda semana de mayo incluyen un artículo publicado en Nature Medicine, uno en formato preprint y tres que aparecen en la revista Science. Son los siguientes:

Un estudio publicado en Nature Medicine describe una técnica diagnóstica denominada ELISA, de segunda generación, realizado con proteínas recombinante sde la envuelta del nuevo coronavirus SARS-CoV-2. Las ventajas de este test son su alta especificidad y sensibilidad, y que puede realizarse en suero o plasma y con muestras inactivadas. Los resultados muestran una  buena correlación entre niveles de inmunoglobulinas, proteínas claves para la respuesta inmunitaria, y anticuerpos neutralizantes del virus. Las conclusiones de este trabajo representan un avance para un diagnóstico más preciso de personas infectadas y para el estudio de la respuesta de anticuerpos en quienes ya han pasado la infección.

- Referencia: A serological assay to detect SARS-CoV-2 seroconversion in humans. Nat Med. 2020 May 12. doi: 10.1038/s41591-020-0913-5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32398876

 

Siguiendo con la investigación en diagnóstico, un artículo publicado en forma de preprint (sin revisión por pares y a falta de evaluación) realiza un ejercicio de validación por PCR (reacción en cadena de la polimerasa, la prueba diagnóstica más fiable) del test explicado en el anterior artículo por en un grupo de 624 pacientes. Los investigadores no detectaron diferencia en los niveles de anticuerpos por grupos de edad o gravedad de la infección. Además, los tests secuenciales en un grupo de pacientes muestran un pico de anticuerpos a partir de la 3-4 semana. Esto podría explicar que, cuando se realiza una PCR entre la segunda y la tercera semana de la infección, el resultado salga negativo. En definitiva, el estudio propone que la gran mayoría de pacientes que pasa la infección pasan a ser seropositivos, es decir, adquieren potencialmente inmunidad frente a posibles nuevas infecciones por SARS-CoV-2.

- Referencia: Humoral immune response 1 and prolonged PCR positivity in a cohort of 1343. SARS-CoV 2 patients in the New York City region. medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.30.20085613

 

La revista Science ha publicado un estudio que demuestra que un anticuerpo (B38) protege a ratones de desarrollar neumonía derivada de la infección por SARS-CoV-2. Tras clonar  linfocitos B específicos, los investigadores aislaron cuatro anticuerpos monoclonales de un paciente que ha pasado la enfermedad, y realizaron un análisis de cómo los anticuerpos que luchan contra la COVID19 interactúan con la proteína S del virus. En trabajos in vitro (con modelos celulares desarrollados en laboratorio) se comprobó que todos los anticuerpos bloquean la infección por el virus. Cuando se probaron en modelo de ratón inmunizado, el tratamiento con estos anticuerpos tras la infección disminuyó significativamente la carga viral.

- Referencia: Science 10.1126/science.abc2241 (2020). https://science.sciencemag.org/content/early/2020/05/12/science.abc2241

 

También en Science, un comentario editorial habla sobre el potencial de los anticuerpos neutralizantes como posible tratamiento de pacientes con COVID-19. El artículo analiza las limitaciones existentes y las dificultades para conseguirlos y producirlos masivamente, pero también señala que la tecnología existe y que es una posibilidad que debe estudiarse más. Además de la inversión de compañías  farmacéuticas, se están constituyendo consorcios de investigadores, financiado por ejemplo por la Fundación Bill y Melinda Gates, para identificar los anticuerpos candidatos y desarrollar un estudio más completo.

- Referencia: The race is on for antibodies that stop the new coronavirus. Science  08 May 2020: Vol. 368, Issue 6491, pp. 564-565 DOI: 10.1126/science.368.6491.564. https://www.sciencemag.org/news/2020/05/race-antibodies-stop-new-coronavirus

 

Por último, Science también publica un artículo de opinión de cuatro grandes investigadores (Lawrence Corey, John R. Mascola, Anthony S. Fauci y Francis S. Collins) sobre la estrategia para desarrollar de manera urgente una vacuna frente al coronavirus SARS-CoV-2, en el que examinan los aspectos desconocidos de las respuestas protectoras y los aspectos de seguridad que deben considerarse. Plantean la dificultad para realizar un ensayo en fase III, que requerirá miles de pacientes ya que el 80% desarrollan infecciones asintomáticas, y la alternativa de contagiar a personas voluntarias para estudiar la infección. Por ultimo, analizan las plataformas y fábricas de vacunas que serán necesarias para su desarrollo, y la necesidad de coordinar los esfuerzos en una alianza global de los sectores público y privado, con participación de grandes fundaciones para conseguir una vacuna para frenar la pandemia de COVID-19.

- Referencia. A strategic approach to COVID-19 vaccine R&D. En Science. DOI: 10.1126/science.abc5312. https://science.sciencemag.org/content/early/2020/05/12/science.abc5312



PRIMERA SEMANA DE MAYO 

 

​El cooridnador del Grupo de Análisis Científico sobre Coronavirus del ISCIII, José Alcamí,
resume en este vídeo cinco de los artículos científicos más destacados de la última semana. 


- Un artículo publicado en Nature, 'Retrato de un virus asesino', analiza aspectos del SARS-CoV-2 que diferencian este virus de otros coronavirus y  que pueden ser importantes en el desarrollo de la enfermedad, y destaca los distintos mecanismos de entrada del virus en la célula. El virus utiliza dos mecanismos distintos de entrada para infectar, por eso se transmite con mayor eficacia y tiene una gran capacidad para alcanzar los pulmones, que suelen ser el primer órgano afectado.

- Una revisión, también publicada en 'Nature' sobre 'La carrera por una vacuna frente a coronavirus', resume el estado actual de desarrollo de vacunas e ilustra los distintos abordajes que se están realizando para tratar de desarrollarlas. Es un artículo breve, muy bien ilustrado, que describe los prototipos de vacunas frente a SARS-CoV-2 y cómo distintas estrategias buscan la activación del sistema inmunitario para hacernos resistentes al virus. Se publicó la semana pasada, pero ha tenido mucho impacto a lo largo de esta semana.

- En la revista 'JAMA' se ha publicado una síntesis muy breve pero muy interesante sobre la 'Interpretación de los tests diagnósticos para SARS-CoV-2'. El texto es sencillo y muy clarificador, y se acompaña de una infografía que describe cuánto tiempo persiste el virus en distintas localizaciones y cómo se forman los anticuerpos que generan inmunidad. El texto permite comprender en qué momento es más útil cada tipo de test diagnóstico y cómo interpretarlos para saber si hay infección o si se ha pasado la enfermedad.  

- Uno de los artículos más comentados de la semana es el que comunica el primer paciente infectado en Francia el 27 de diciembre del año pasado, publicado en la revista 'International Journal of Antimicrobial Agents'. Se trata de un hallazgo obtenido al analizar retrospectivamente muestras de pacientes con neumonías no filiadas en un hospital francés durante los meses de diciembre y enero. Concretamente, un hospital de París estudió secreciones de pacientes con neumonías graves en que no se aisló el germen causante de la infección, y detectó en un paciente el coronavirus en una muestra del 27 de diciembre, lo que de confirmarse indicaría que el virus circuló por Francia antes de lo que se pensaba. 

- Por último, un artículo en pre-publicación -formato pre-print, por lo que hay que tomar con prudencia su contenido al no estar revisado por pares- del grupo de Bette Korber del Laboratorio Nacional de Los Alamos, en EEUU, ha estudiado la dinámica de expansión y distribución geográfica de distintas variantes de SARS-CoV-2. Los virus RNA introducen en su replicación mutaciones en el genoma. Las variantes similares entre sí se agrupan en “clados”, como si fueran “primos moleculares” más parecidos entre sí. Este artículo estudia las variantes que ha generado el virus desde su inicio; algunas aumentan su frecuencia y difusión, lo que puede ser debido a que llegan antes a una determinada localización o se transmiten mejor o son más agresivas. De los datos no puede concluirse que el denominado clado G, una de las variantes del virus que está aumentando en frecuencia, sea más patogénica, como algunas personas han interpretado.