Presentación

La búsqueda de terapias dirigidas a la inhibición de rutas específicas se encamina a conseguir tratamientos de menor toxicidad. Una de las posibles dianas sería la ruta morfogénica de Hedgehog.

El sistema de señalización de Hedgehog (Hh) regula el patrón de forPatología Mamaria.pngmación en el embrión y la homeostasis de la célula madre de muchos órganos. Además, alteraciones en la señalización por Hh se han relacionado con la aparición de varios tipos de tumores sólidos. Los papeles específicos de los componentes del sistema de señalización de Hedgehog en la tumorigénesis mamaria continúan sin estar resueltos. Para avanzar en la comprensión de este problema previamente hemos generado ratones sobreexpresando Shh específicamente en el epitelio secretor mamario.

Este modelo nos ha permitido demostrar, por primera vez la existencia de una señalización intraepitelial y paracrina entre la célula secretora que sobreexpresa Hh y una célula de localización basal en el epitelio mamario, con características de célula progenitora. La sobreexpresión de Hh causaba expansión de este tipo celular de existencia efímera en la mama normal dando lugar hiperplasias mamarias basales pero no a tumores (García-Zaragoza et al. 2012). Estos resultados han abierto nuevos interrogantes y queremos investigar si existe sinergismo entre la ruta de Hh con otras rutas tumorigénicas conocidas (ErbB2 o la de HGF-cMet) en la progresión tumoral tanto en modelos murinos como en tumores humanos.

Nuestro laboratorio había generado y publicado previamente un modelo transgénico de tumorigénesis mamaria por sobreactivación de la ruta Met/HGF que desarrolla tumores mamarios (adenocarcinomas) metastásicos (Gallego et al., 2003, Renhai Cao et al. 2006). En los últimos meses hemos obtenido ratones transgénicos con sobreactivación mamaria de ambas rutas, HGF y Hedgehog. Los experimentos piloto han mostrado que estos ratones desarrollan tumores mamarios espontáneos a mayor velocidad que los ratones WAP-HGF demostrándose una sinergia entre ambas rutas. Con este modelo intentamos comprender si la activación de las células madre mamarias por activación de Hedgehog es un mecanismo relevante en la progresión y metástasis de los tumores.