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Grupo de investigación en Infecciones Víricas e Inmunidad en Individuos Inmunosuprimidos

                                  Cover Image Sandonis et al TIMI-D-19-00280.tif

Cytomegalovirus antibody neutralization during cell infection. Negative stained image using transmission electron microscopy of CMV infected fibroblasts (MRC-5 cells). Cover image of Trends in Microbiology November 2020 Issue from Estéfani García-Ríos and Pilar Pérez-Romero performed by the Electronic Microscopy Facility of the Instituto de Salud Carlos III.

Líneas de Investigación

El grupo de investigación lleva a cabo proyectos de investigación clínico-experimentales relacionados principalmente con las infecciones víricas que afectan a individuos inmunocomprometidos. Se describen a continuación las líneas de investigación principales.

Infección por CMV en pacientes trasplantados

La infección por CMV continúa siendo una complicación seria en individuos con el sistema inmune inmaduro o con inmunosupresión. En los receptores de trasplante de órgano sólido concretamente, la infección por CMV es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad tras el trasplante. En los últimos años en nuestro grupo hemos estudiado la cinética de infección por CMV y el desarrollo de la respuesta inmune protectora específica frente a CMV. Como resultados de estos estudios hemos sido capaces de caracterizar la cinética y magnitud de la adquisición de la respuesta inmune frente a CMV y establecer puntos de corte de inmunidad específica que se relacionan con la protección frente a la infección.

El objetivo de esta línea de investigación en los últimos años ha sido definir parámetros relacionados con respuesta inmune específica frente a CMV y con factores genéticos del receptor del trasplante que puedan estar relacionados con el control de la infección y enfermedad por CMV. El estudio de estas variables de forma conjunta como marcadores de predicción del riesgo de desarrollo de infección/enfermedad y de la evolución de la infección tras el trasplante permitirían establecer un algoritmo para el manejo de los pacientes. Además, permitirían definir niveles mínimos de protección que sirvan de endpoints para el desarrollo de una vacuna. Esta línea de investigación se enmarca dentro del programa de Infecciones en Transplantes de la Red Española de Investigación en Patologías Infecciosas (REIPI), como parte del WP2 denominado Optimización de la prevención de la enfermedad por CMV. Cuenta actualmente con financiación activa a través del Proyecto Coordinado de la convocatoria 2017 del ISCIII (Ref: P17CIII/00016), en el que participa como grupo coordinador. También participa en el proyecto financiado a través del Programa IISP de Merck (IISP/19) en colaboración con el Hospital Clínico de Valencia.

Desarrollo preclínico de vacunas protectoras frente a CMV

Debido a la gravedad de la infección por CMV, el Instituto de Medicina (EEUU) designó el desarrollo de una vacuna frente a CMV como una prioridad de nivel 1. Por tanto el desarrollo de una vacuna supone un reto y una mejora necesaria en Salud Pública. Nuestros resultados han demostrado que tras uno o varios episodios de replicación los pacientes desarrollan una respuesta inmune suficientemente robusta como para ser capaces de controlar episodios de infección posteriores. La vacuna ideal frente a CMV debería ser capaz de imitar el efecto producido por la infección natural, y estimular una respuesta inmune específica combinada tanto de células T como de anticuerpos neutralizantes. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos realizados y los progresos de los últimos años relacionados con el desarrollo de una vacuna frente a CMV, los resultados obtenidos no han sido determinantes. Los resultados obtenidos sugieren que una vacuna efectiva debería ir dirigida a múltiples antígenos.

Nuestros resultados en el estudio de la respuesta inmune, hemos identificado proteínas de CMV reconocidas por los anticuerpos presentes en el suero de los pacientes inmunes a  CMV. Muchas de las proteínas identificadas son proteínas conocidas de la membrana de CMV o bien proteínas desconocidas que son putativas de membrana (resultados no publicados), lo que sugiere que las proteínas de membrana son altamente inmunogénicas. De hecho, los anticuerpos neutralizantes son estimulados por proteínas ubicadas en la membrana del virus, uniéndose a ellas y bloqueando así la capacidad del virus para infectar nuevas células diana. Además, se ha demostrado que un grupo relativamente extenso de antígenos de CMV es reconocido por las células T CD4 + y / o células T CD8 + en adultos sanos seropositivos para CMV o reconocidos por sueros humanos de diferentes entornos clínicos. En consecuencia, podrían ser potenciales inductores de una respuesta inmune citotóxica de células T o de la estimulación de una respuesta humoral neutralizante sin embargo, muy pocos de estos antígenos han sido testados en este sentido.

En base a lo expuesto sería necesario formular una composición compleja de proteínas virales entre ellas algunas proteínas de la envuelta. En este el objetivo de esta línea de investigación es promover aproximaciones innovadoras para el diseño y desarrollo de una vacuna frente a la infección por CMV. Para ello se ha puesto en marcha una aproximación a través de la construcción de un plásmido optimizado para generar una respuesta inmune específica frente a CMV combinada y amplia y la búsqueda de los antígenos a través del estudio de la inmunogenicidad in vivo del proteoma completo de CMV. Cuenta actualmente con financiación activa a través del Proyecto de la convocatoria 2020 del ISCIII (Ref: PI20CIII/00009) y del Proyecto de Desarrollo Tecnológico de la convocatoria 2018 del ISCIII (Ref: DTS18CIII/00005).

Desarrollo preclínico de alternativas terapéuticas frente a CMV basadas en la inmunoterapia

La inmunidad mediada por células T constituye una respuesta adaptativa fundamental y representa el mecanismo de defensa más importante frente a la infección viral. En individuos de mayor riesgo de infección por CMV se ha descrito un número reducido de células T CD8+ secretoras de citoquinas y además se ha correlacionado el número de células T CD4+o CD8+ específicas de CMV con el  control inmunológico y la protección frente a la infección.

Por otra parte, los anticuerpos neutralizantes se han asociado con tasas más bajas de transmisión del CMV de la madre al feto y en el contexto de los receptores de trasplantes de órganos sólidos, nuestro grupo ha demostrado un papel protector de los anticuerpos neutralizantes, dado que la presencia de anticuerpos se correlaciona con una disminución de la infección por CMV, menos días de tratamiento, y protección completa frente a la enfermedad por CMV.

El presente proyecto propone un enfoque novedoso a través de la identificación y  caracterización de la respuesta inmune tanto celular como de  anticuerpos en pacientes que han sido inmunizados de forma natural y están protegidos frente a  la infección por CMV, para abordar el desarrollo preclínico de alternativas terapéuticas basadas en la transferencia adoptiva de células T CD8+ citotóxicas y de anticuerpos monoclonales específicos de CMV con el objetivo de desarrollar una nueva estrategia terapéutica para el tratamiento frente a la infección por este patógeno. ​Cuenta actualmente con financiación activa a través de la Convocatoria de Ayudas para la Formación del Profesorado Universitario de Ministerio de Universidades (FPU19/05927).

Estudio del desarrollo de inmunidad

Dada la situación producida como consecuencia de la propagación del SARS-CoV-2 urge la realización de estudios serológicos que nos ayuden a determinar el alcance y la duración de la inmunidad adquirida por la población infectada por SARS-CoV-2 que ha superado la enfermedad. En este sentido el estudio de los anticuerpos neutralizantes, que son aquellos que reconocen las proteínas del virus implicadas en el reconocimiento del receptor celular bloqueando su capacidad infectiva, en pacientes recuperados de la infección por SARS-CoV-2 podrían ser clave para explicar el pronóstico de la enfermedad en estos pacientes. Además son necesarios estudios que estudien la cinética de la inmunidad de anticuerpos específicos frente a coronavirus y su relación con la evolución de la enfermedad que nos permitan establecer estrategias de manejo de los pacientes en base a su patrón inmunológico. Cuenta actualmente con financiación activa a través del Proyecto de la convocatoria COVID 2020 del ISCIII (Ref: COV20/00181) y de la Fundación Mutua Madrileña.

También participamos en el desarrollo de un prototipo de vacuna basado en ADN plasmídico que expresa antígenos de SARS-CoV-2 y la caracterización de la respuesta inmune inducida por esta vacuna en un modelo murino de inmunización. Cuenta actualmente con financiación activa a través del Proyecto de la convocatoria COVID 2020 del ISCIII (COV20/00679) y de Entidad Caixa-Impulse.